Раскрыт новый механизм активации онкогенного рецептора EGFR

Международная группа ученых — из МФТИ, ИБХ РАН, НИИ системной биологии и медицины, а также из Южной Кореи и США — раскрыла ранее неизвестную роль холестерина в работе рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Открытие меняет устоявшиеся представления о влиянии холестерина на EGFR и задает новые векторы для разработки таргетной противоопухолевой терапии.

Долгое время считалось, что холестерин лишь подавляет активность EGFR. Теперь же ученые показали, что его роль двойственна и зависит от локализации и конформационного состояния рецептора. Ключевой находкой стало обнаружение специфического механизма: после связывания сигнальной молекулы EGF холестерин встраивается в «карман» между мембранными доменами активного димера EGFR со стороны цитоплазматической части мембраны. Он действует как «замковый камень», стабилизируя активную конформацию рецептора и позволяя сигналу корректно передаваться внутрь клетки. В отсутствие холестерина эта конформация оказывается нестабильной, и передача сигнала нарушается.

Ученые идентифицировали три ключевые аминокислоты — изолейцин‑640, глицин‑641 и лейцин‑642, — которые формируют сайт захвата холестерина. Эксперименты с точечными мутациями показали: замена этих остатков полностью блокирует связывание холестерина и, как следствие, активацию рецептора. Это делает указанный участок перспективной мишенью для новых ингибиторов. При этом консервативность сайта у теплокровных позвоночных говорит о его функциональной важности в эволюции.

Особый интерес для онкологии представляет потенциальная связь механизма с рецепторами семейства ErbB, в частности с HER2 (ErbB2) — важным онкомаркером и терапевтической мишенью при раке молочной железы. По аминокислотной последовательности у HER2 также обнаруживается схожий сайт взаимодействия с холестерином. Поскольку HER2 часто действует в составе гетеродимеров с EGFR или HER3, понимание холестерин‑зависимой стабилизации может открыть возможности для создания более селективных ингибиторов, в том числе для HER2‑позитивных опухолей.