Акситиниб и активация 4-1BB усилили иммунотерапию глиобластомы в модели на мышах

Американские и итальянские молекулярные биологи разработали комбинированный подход, который позволил заметно повысить эффективность иммунотерапии глиобластомы в доклинической модели. Сочетание низких доз акситиниба с агонистом рецептора 4-1BB увеличило медианную выживаемость мышей с 17 до 42 дней; долгосрочная выживаемость была зарегистрирована у 40% животных

Глиобластома остается одной из наиболее агрессивных опухолей центральной нервной системы и плохо отвечает на многие иммунотерапевтические подходы. Существенной причиной называют иммунодепрессивное микроокружение опухоли: миелоидные клетки внутри новообразования подавляют противоопухолевую активность Т-лимфоцитов, а сами Т-клетки постепенно переходят в состояние функционального истощения.

Исследователи Вистаровского института совместно с итальянскими коллегами сосредоточились на двух взаимосвязанных механизмах устойчивости опухоли. Во-первых, выраженная гипоксия в ткани глиобластомы способствует перепрограммированию миелоидных клеток в иммуносупрессивное состояние. Во-вторых, Т-клетки, проникающие в опухоль, могут распознавать опухолевые антигены, но со временем утрачивают способность эффективно уничтожать клетки новообразования.

Для ослабления гипоксии ученые применили низкую дозу акситиниба — ингибитора тирозинкиназ VEGFR, который уже используется в комбинациях с иммунотерапией при распространенном почечно-клеточном раке. В модели глиобластомы акситиниб снижал кислородное голодание в опухоли, препятствовал формированию иммуносупрессивных свойств миелоидных клеток и увеличивал проникновение Т-клеток в опухолевую ткань. Однако монотерапия акситинибом повышала медианную выживаемость лишь незначительно — с 17 до 19 дней.

Дальнейший анализ показал, что часть накопившихся в опухоли лимфоцитов относится к эффектороподобным истощенным CD8+ Т-клеткам. Эти клетки еще сохраняют противоопухолевую активность и экспрессируют рецептор 4-1BB, также известный как CD137. Поэтому исследователи дополнили акситиниб агонистом 4-1BB, чтобы поддержать количество и функциональную активность этих лимфоцитов.

Комбинированная терапия оказалась значительно эффективнее каждого из компонентов по отдельности: медианная продолжительность жизни животных достигла 42 дней, а у 40% мышей была зарегистрирована долгосрочная выживаемость. При повторном введении опухолевых клеток у выживших животных не происходило возобновления роста опухоли, что указывает на формирование иммунологической памяти.