В России разработали подход к объединению данных о фармакокинетике препаратов

Исследователи Сеченовского университета совместно со специалистами Института вычислительной математики РАН и компании «СимургФарм» предложили подход к построению фармакокинетических моделей, объединяющих опубликованные клинические данные и результаты ранее созданных моделей. Он позволяет учитывать неопределенность оценок и последовательно обновлять их по мере появления новых сведений.

Целью исследования стало создание единой популяционной модели, описывающей поведение препарата в организме и различия между пациентами. По замыслу авторов, такая модель может использоваться для решения задач на разных этапах жизненного цикла лекарства — от подготовки регистрационных материалов до оценки применения по новым показаниям. Дапаглифлозин выбрали в качестве примера из-за большого объема накопленных данных и существенных расхождений между оценками в опубликованных моделях.

Для работы специалисты отобрали 18 клинических исследований, включавших 578 участников, 38 групп и восемь доз препарата в диапазоне от 1 до 100 мг. Данные о концентрациях дапаглифлозина оцифровали, а структуру модели определили на основе десяти ранее опубликованных фармакокинетических моделей. Она включала два основных компартмента, задержанное всасывание через транзитные компартменты и линейное выведение.

В основе разработки лежит байесовский подход: параметры оцениваются с учетом как новых наблюдений, так и ранее накопленных знаний о препарате. Авторы сравнили три способа формирования априорных распределений — исходных представлений о возможных значениях параметров. Наилучший результат показал расширенный обратно-дисперсионный метод.

Расчеты выполнили в программных пакетах NIMBLE, MCSim и Torsten. Все три инструмента дали согласованные оценки, при этом Torsten оказался эффективнее по показателю эффективного размера выборки.

Модель проверили на данных перекрестных исследований и выведения препарата с мочой. В целом прогнозы согласовывались с наблюдениями, однако мочевая экскреция оказалась несколько переоценена. Анализ чувствительности показал, что на результаты сильнее всего влияют клиренс препарата, скорость клубочковой фильтрации и доля вещества, не связанного с белками.

Авторы связывают выявленные расхождения, в частности, с ограниченностью исходных данных и отсутствием индивидуальных значений клиренса. Для повышения точности может потребоваться включение дополнительных физиологических процессов, например почечной реабсорбции или секреции.