Молекулы «двусторонний скотч» замедлили рост опухолей у мышей на 42%

Исследователи Лаборатории био- и хемоинформатики НИУ ВШЭ — Санкт-Петербург совместно с коллегами из Университета Цзинань в Китае и Санкт-Петербургского государственного технологического института разработали малые молекулы для направленного разрушения белка GPX4, который помогает опухолевым клеткам защищаться от окислительного стресса.

В отличие от классических ингибиторов, временно блокирующих работу белка, разработанные соединения направляют GPX4 на полное разрушение. Наиболее эффективные молекулы с азидной группой обеспечили деградацию белка на 84%, что, по данным авторов, превосходит показатели существующих аналогов.

Исследователи использовали технологию направленного протеолиза. Такие молекулы действуют по принципу «двустороннего скотча»: одна часть соединения связывается с белком-мишенью GPX4, а другая привлекает клеточный фермент — E3-убиквитинлигазу.

Лигаза помечает GPX4 убиквитином, после чего белок распознает и разрушает протеасома — естественная внутриклеточная система утилизации поврежденных или ненужных белков. В этой работе азидная группа помогла привлечь к GPX4 фермент UHRF1 и запустить удаление защитного белка опухоли.

GPX4 играет важную роль в защите клеточных мембран от окислительного повреждения. Его удаление снижает уровень глутатиона, повышает содержание маркеров перекисного окисления липидов и уровень железа в клетках, что запускает ферроптоз — регулируемую форму клеточной гибели, связанную с железом и повреждением липидов мембраны.

Эффективность соединений проверили на мышах с пересаженными опухолями. За десять дней применения рост новообразований замедлился почти на 42%, при этом у животных не отмечали существенной потери массы тела.