Нейрогенетика боли. Почему пациент может быть «нечувствителен» к анальгетикам?

С жалобой на боль пациенты приходят в аптеку практически ежедневно. Однако фармспециалисты нередко сталкиваются с ситуацией, когда стандартные обезболивающие не дают ожидаемого эффекта. Человек меняет препараты, увеличивает дозировку, но облегчение не наступает. В последние годы ученые связывают такие случаи с нейрогенетическими механизмами боли — наследственными факторами, которые влияют на передачу болевых импульсов и реакцию организма на анальгетики.

Генетика болевой чувствительности

Боль — универсальный защитный сигнал организма, который сообщает о повреждении тканей или потенциальной угрозе. Однако ее интенсивность и переносимость сильно различаются у разных людей. Уже в 1990-х годах исследователи обнаружили генетические вариации, способные влиять на болевой порог и эффективность обезболивающих средств.

Один из наиболее изученных генов — OPRM1. Он кодирует мю-опиоидные рецепторы, которые выступают ключевой мишенью для опиоидных анальгетиков, например, таких как морфин и фентанил. Полиморфизмы этого гена меняют структуру рецепторов, поэтому пациенты могут по-разному реагировать на терапию.

Еще один важный фактор — ферменты системы цитохрома P450. Особую роль играют CYP2D6, CYP3A4 и CYP2C9. Они участвуют в метаболизме многих препаратов, включая опиоиды и нестероидные противовоспалительные препараты. Генетические вариации формируют фенотипы «быстрого» или «медленного» метаболизма. В результате один и тот же препарат у разных пациентов может либо накапливаться до токсических концентраций, либо не достигать терапевтического уровня.

Отдельного внимания заслуживает ген SCN9A, кодирующий натриевый канал Nav1.7. Его мутации связаны с редким состоянием — врожденной нечувствительностью к боли. При этом другие варианты мутаций способны вызывать тяжелые хронические болевые синдромы, например, эритромелалгию (жгучие боли в конечностях).

Важную роль играет и ген COMT, который регулирует метаболизм катехоламинов — дофамина и норадреналина. Полиморфизмы COMT меняют уровень этих нейромедиаторов, а значит влияют на восприятие боли и реакцию на терапию.

Роль нейромедиаторов

Передача болевого импульса зависит не только от рецепторов, но и от нейромедиаторов. Эти биологически активные вещества обеспечивают передачу сигналов между нейронами и регулируют интенсивность болевой реакции.

Субстанция P и пептид CGRP усиливают передачу болевого сигнала. Повышенная активность этих медиаторов связана с гипералгезией — состоянием повышенной чувствительности к боли.

Серотонин и норадреналин, напротив, участвуют в работе нисходящих тормозных путей боли. Они активируют антиноцицептивную систему центральной нервной системы. Именно на этом механизме основано действие препаратов группы SNRIs — ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, например, дулоксетина.

В системе контроля боли участвуют и эндогенные опиоиды — эндорфины и энкефалины. Они взаимодействуют с опиоидными рецепторами и блокируют передачу болевых импульсов. Генетические вариации мю-, дельта- и каппа-рецепторов могут менять эффективность как эндогенных опиоидов, так и лекарственных средств этой группы.

Клинические сценарии неэффективности анальгетиков

В аптечной практике встречаются пациенты, которые не получают облегчения от стандартных обезболивающих средств. Даже смена препарата или увеличение дозы не дает результата. Причины такого явления могут быть различными.

Медленный метаболизм пролекарств. Пациент не отмечает эффекта от терапевтических доз кодеина или трамадола. Вероятная причина — сниженная активность CYP2D6. Активный метаболит не образуется в достаточных концентрациях, препарат остается в неактивной форме.

Резистентность к опиоидам. Пациент сообщает, что даже сильнодействующие опиоидные анальгетики приносят лишь незначительное облегчение. Причина может крыться в полиморфизме гена OPRM1, снижающем аффинность рецептора к агонистам.

Быстрая инактивация препарата. Пациент испытывает кратковременный эффект либо вынужден постоянно увеличивать дозу для достижения обезболивания. Это может указывать на ультрабыстрый метаболизм, при котором период полувыведения препарата значительно сокращен.

Измененная базальная чувствительность. Пациент описывает себя как человека с низким болевым порогом или, напротив, удивляется, что окружающие испытывают боль в ситуациях, где он ее не ощущает. Это может быть связано с полиморфизмами гена SCN9A или COMT, влияющими на базовую активность ноцицептивной системы.

Коморбидные состояния. При хронических болевых синдромах, например, при фибромиалгии или нейропатической боли, часто страдает работа нисходящей системы регуляции болевых сигналов. В такой ситуации стандартные НПВС дают слабый эффект. В таких случаях врач подбирает другую терапевтическую стратегию и подключает адъювантные препараты — антидепрессанты или антиконвульсанты.

Как фармспециалисту распознать проблему

При обращении пациента с жалобами на отсутствие эффекта от анальгетиков целесообразно уточнить следующие моменты:

• Наблюдался ли эффект от препарата ранее или он отсутствовал с первого приема?
• Использовались ли ранее другие обезболивающие средства и какова была их эффективность?
• Приводило ли увеличение дозы к появлению желаемого эффекта или сопровождалось только усилением побочных реакций?
• Возникали ли нежелательные явления (головокружение, сонливость, тошнота) на фоне приема стандартных доз?
• Как пациент оценивает свою чувствительность к боли в целом, отмечает ли он различия в восприятии болевых стимулов по сравнению с окружающими?

Если беседа позволяет предположить генетические или метаболические особенности, стоит рекомендовать пациенту обратиться к врачу. Специалист сможет назначить дополнительные исследования и при необходимости скорректировать терапию, подобрать другой препарат или изменить дозировку.